CDKL5

O transtorno de deficiência de CDKL5 (CDD) é uma encefalopatia epiléptica e de desenvolvimento (DEE) caracterizada por epilepsia intratável grave de início precoce e distúrbios motores, cognitivos, visuais e autonômicos. Os distúrbios do movimento incluem coreia, distonia e movimentos estereotipados de mãos e pernas.

O gene CDKL5 fornece instruções para a produção de uma proteína essencial na formação das conexões para o desenvolvimento normal do cérebro, com variantes no gene causando um déficit no nível de proteína que dele resulta. Esse deficit causa convulsões/epilepsia e atraso do desenvolvimento psicomotor, mas não é ainda completamente claro como estas mudanças causam as características específicas do CDD.

Embora as mulheres sejam mais comumente afetadas que os homens (a proporção de mulheres para homens é de aproximadamente 4:1), a gravidade das manifestações em mulheres heterozigotas e homens hemizigotos pode ser equivalente.

Entretanto, a gravidade do fenótipo pode variar dependendo do tipo e posição da variante patogênica CDKL5, padrão de inativação do cromossomo X em mulheres e presença de mosaicismo pós-zigótico em homens ou mulheres, que podem apresentar manifestações leves.

Diagnóstico

Suspeita-se do diagnóstico em pacientes com epilepsia de início precoce com atraso grave no desenvolvimento e com má resposta aos fármacos anticrises (FACs). A identificação genética de uma variante patogénica de CDKL5 confirma o diagnóstico.

A apresentação das crises ocorre nos primeiros 12 meses de vida; frequentemente nas primeiras semanas após o nascimento (mediano de início de crises de 6 semanas após o nascimento).

Mesmo antes do início das crises epiléticas, os pais podem ter preocupações sobre o desenvolvimento dos seus filhos. Alguns indicadores são o uso limitado das mãos, ou falta de interesse no meio envolvente comparativamente com outras crianças da mesma idade.

O início das crises é geralmente nos primeiros seis meses de vida, sendo comum em alguns casos que ocorra no período neonatal.

Medicações de primeira escolha

O tratamento é feito com base nos sintomas e requer uma abordagem multidisciplinar. FACs de acordo com os tipos de crises e dieta cetogénica são usados para o controle da epilepsia.

A ganaxolona é atualmente o primeiro FAC especificamente aprovado para esta síndrome (de momento apenas pela FDA nos EUA) e outros ensaios clínicos estão em andamento.

Tratamentos adicionais

As crises na CDD são difíceis de tratar com apenas um FAC que prove ser mais eficaz nestas crianças. No entanto, há alguns casos de sucesso apenas com um FAC, enquanto outros precisam de mais de um medicamento ou tratamento.

O tratamento com corticóides e/ou a dieta cetogénica (baixo teor de carboidratos e alto teor de gordura) têm sido utilizados de forma eficaz em algumas crianças.

A estimulação do Nervo Vago (Terapia VNS) também foi eficaz em alguns pacientes com CDD, em conjunto com FACs.

Intervenções precoces de fisioterapia, Terapia Ocupacional, Terapia da Fala e nutricionista são recomendadas para maximizar o potencial de cada criança.

Tipos de crise

Os espasmos epilépticos são o tipo de crise inicial em quase 25% dos indivíduos (e nesses indivíduos, 50% das crises ocorrem sem hipsarritmia no EEG). Outros tipos de crises incluem crises tônicas, focais, mioclônicas e tônico-clônicas generalizadas, e tipos mistos que incluem características de espasmos, crises tônicas e crises hipermotoras.

Em geral, a epilepsia é refratária ao tratamento médico ao longo da vida, mas apresenta algumas melhorias com a idade. Em até 40% dos indivíduos pode haver uma melhora relativa e temporária nas convulsões (“período de lua de mel”) por volta de um a dois anos de idade.

Os tipos de crises podem mudar com a idade e geralmente seguem um padrão previsível. As crises ocorrem diariamente na maioria das crianças afetadas.
Os tipos de crises podem mudar com a idade e geralmente seguem um padrão previsível. As crises ocorrem diariamente na maioria das crianças afetadas. Vários tipos diferentes de crises podem ocorrer, mas os mais comuns são crises tónicas (rigidez dos braços, pernas ou tronco), espasmos epiléticos (hipertonia súbita dos braços e pernas, inclinação da cabeça para frente), crises tónico-clónicas generalizadas (fases de hipertonia e movimentos repetidos clónicos) ou crises focais.

Algumas crianças podem apresentar crises sequenciais, começando como tónica e seguindo-se espasmos ou componente hipermotor. A primeira parte desta crise começa com agitação, pontapés e vocalizações, que duram de 10 a 60 segundos. Segue-se uma fase tónica (enrijecimento), seja com extensão de todos os membros ou extensão dos membros superiores e flexão dos membros inferiores com duração de 20 a 45 segundos. A crise evolui então para uma série de espasmos extensores que duram de 1 a 15 minutos.

Crises semelhantes que envolvem múltiplas fases com agrupamento de crises tónicas e espasmos são comuns. Rubor facial, pupilas dilatadas e respiração irregular são comumente vistos com as crises acima. Crises mioclónicas (breve contração muscular), clónicas (movimentos repetidos), ausência (olhar em vazio) e atónicas (perda do tónus muscular) podem ser observadas com o tempo. As crises podem-se tornar muito frequentes com vários episódios por dia.

Comorbidades mais comuns

Em cada paciente, o número de sintomas e o grau em que ele os experimentará serão únicos. Há um amplo espectro de gravidade de moderadamente afetado a profundamente afetado.

A maioria das crianças com CDD tem deficiência intelectual grave. Os marcos de desenvolvimento são severamente afetados. Estereotipias das mãos são comuns. A expectativa de vida é desconhecida devido ao subdiagnóstico em adultos, mas são conhecidos pacientes em idade adulta. O prognóstico geralmente é difícil, com défices psicomotores graves e epilepsia refractária que permanecem na idade adulta. A autonomia geralmente nunca é alcançada.

Anormalidades motoras grosseiras são acompanhadas por hipotonia generalizada. Aproximadamente 60% dos indivíduos conseguem sentar e aproximadamente 20% conseguem caminhar de forma independente.

Aproximadamente 40 -70% dos indivíduos não conseguem agarrar e segurar objetos.
Aproximadamente 20% dos indivíduos falam uma língua. A maioria das crianças consegue usar alguns métodos simples de comunicação não-verbal. A deficiência visual cerebral, que afeta 80% dos indivíduos, pode afetar o desenvolvimento em cada uma dessas áreas.

O desenvolvimento motor grosso, motor fino e fonoaudiológico estão prejudicados em todos os indivíduos afetados.

-Deficiência visual cerebral. A função visual anormal se manifesta como movimentos oculares anormais que incluem nistagmo horizontal e rotatório e movimentos oculares desconjugados com rastreamento e fixação reduzidos associados a dificuldades em tarefas visualmente orientadas, como alcançar. A resposta à luz forte pode ser anormal (por exemplo, falta de piscar). Pode haver melhora da fixação visual e do desempenho das tarefas com a idade.

-Problemas gastrointestinais. A constipação e a doença do refluxo gastroesofágico que requerem tratamento médico geralmente duram a vida toda.

-Problemas de alimentação. Embora um terço dos indivíduos possa necessitar da colocação de sonda de gastrostomia para alimentação, o restante geralmente apresenta algum grau de dificuldade alimentar (provavelmente influenciado pela hipotonia dos músculos da faringe) que pode estar associado ao aumento do risco de aspiração.

-Distúrbios do movimento. A incidência de distúrbios do movimento pode ser subestimada devido à variabilidade na determinação. Coreia, distonia e cruzamento estereotipado de pernas não são incomuns. Movimentos anormais, como movimentos estereotipados das mãos, podem estar presentes.

-O envolvimento musculoesquelético pode incluir escoliose e grandes anomalias articulares associadas a hipotonia grave (subluxação/luxação de quadris e joelhos).

-Problemas respiratórios. A pneumonia por aspiração devido à capacidade prejudicada de limpar as secreções respiratórias pode ser mais prevalente naqueles com hipotonia grave.

-Problemas comportamentais. Ocasionalmente, foram descritos comportamentos autistas, incluindo socialização anormal e comportamentos repetitivos.

As características do EEG podem ser normais na primeira infância, mas posteriormente evoluem para atividade de base anormal que pode incluir um padrão de Lennox-Gastaut.

Morte súbida inesperada em epilepsia (SUDEP)

Morte súbita e inesperada na epilepsia (SUDEP) também foi relatada para CDKL5, mas a sua frequência ainda não é estabelecida. O que se sabe é que a natureza altamente refratária da epilepsia no CDKL5 coloca muitos indivíduos em alto risco de SUDEP.

Associações e grupos de apoio

Associação CDKL5 Brazil, aqui. No site há link para páginas no Instagram, Linkedin e WhatssApp.

EUA: aqui.

Reino Unido: aqui.

Referências bibliográficas

National Libraty Medicine.
PMC – PubMedCentral.
EpiCare: Síndrome por Deficiência por CDKL5.
Simpósio sobre Conscientização sobre a Síndrome por Deficiência de CDKL5 & Síndrome de Dravet – Vídeo

Observações

O gene CDKL5 (Cyclin Dependent Kinase Like 5)- codifica uma serina/treonina proteína quinase participando do controle do ciclo celular. Data de conscientização: 17 de junho. Estrela do mar é o símbolo do CDKL5 no mundo.

Data de conscientização

17 de junho de todos os anos.



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